追加的一些研究和注意事項 - 福利

因為感覺很少人做研究普及，不過衛福部有強人跟進，不用擔心，於是我覺得還是要繼續進一步澄清和警告一些事情，最重要的是防止過度恐慌，這病毒有點被形容成Ebola+HIV了，這偏離事實太遠
首先，這個病毒和SARS和MERS的相似之處，我只列出我知道的
侵染細胞的識別是通過病毒的spike蛋白識別細胞的ACE II(Angiotensin-converting enzyme 2)受體蛋白來進行

ACE2也稱為ACEH，稱為血管收縮素轉化酶2。該基因編碼的蛋白屬於二肽基羧基二肽酶的血管收縮素轉換酶家族，與人血管收縮素轉換酶1具有相當大的同源性。這種分泌的蛋白質催化血管收縮素I分裂成血管收縮素1-9，及血管收縮素II分裂成血管舒張劑血管收縮素1-7。 ACE2與Ang
II型1型和2型受體有很強的親和力，調節血壓、體液平衡、炎症、細胞增殖、肥大和纖維化。同時該基因的器官和細胞的特異性表達提示其可能在調節心血管和腎臟功能以及生育方面發揮作用。此外，該基因編碼蛋白是SARS和HCoV-NL63人類冠狀病毒spike糖蛋白的功能受體。(也是MERS-Cov侵染細胞的受體蛋白)
SARS/MERS/SARS-Cov-2病毒引發人體器官損傷有兩個路徑，一個是下調ACEII蛋白表達，另一個就是病毒的E通道蛋白，其中，病毒的E通道蛋白提高了細胞素表達，主要是介白素-6和腫瘤壞死因子alpha，這是我通過查詢SARS的研究中得到的一個結論，我認為可以適用於SARS-Cov-2，這是急性肺損傷的的根本
這是治療重症和危重症需要知道的，因為ARDS的引發就和過度的細胞素表達有關，我們需要使用單株抗體抑制IL-6和TNF-alpha的訊號傳遞，USTC已經在做IL-6的臨床試驗了
這三種冠狀病毒都有ExoN核酸糾錯酶，會影響Ribavirin和Favipiravir的效果，日本國中央省廳厚生勞動省決定測試Favipiravir和Remdesivir，我認為Favipiravir效果一定會很差，但是因為這個藥日本有大量儲備+日本人自己研發的藥品所以優先選擇，先廣泛使用也許會有那麼一點點效果，不過國立感染症研究所一兩週之前推薦的是kaletra
關於Ribavirin，Favipiravir，Remdesivir，chloroquine的體外細胞培養抑制病毒濃度的資料可以參看
https://www.nature.com/articles/s41422-020-0282-0
不過我個人認為，remdesivir的半數抑制濃度極可能有問題，因為之前的SARS與MERS的半數抑制濃度基本只有這個770nM的10%

下面是我的瘋言瘋語：
本次抗疫，預防做的最好的是台灣，但是實際上最有經驗的是韓國，2015年的韓國MERS爆發給韓國人關於如何治療冠狀病毒一些經驗，韓聯社報道
https://cn.yna.co.kr/view/ACK20200213002300881
日本這次表現極其不合格與過度自信+腐爛的官僚系統有關，你各位如果會動動手指查詢的話，會發現問題是什麼，2003年日本本土沒發生大規模SARS疫情原因是SARS在潛伏期無傳染性，等有症狀的時候，通過測量體溫和明顯的發熱體徵+咳嗽就能在海關攔下感染者，這次不一樣，潛伏期飄忽不定，雖然說平均引起明顯症狀5.3天，但是傳染性過強，無症狀傳染源會迅速傳染大量正常人
日本的官僚系統是依靠幹活的的普通公務員才正常運作到現在，日本伏降後，原本要完成完整的財閥解體和美國主導的民主改革被韓戰的爆發中斷，最後只做了半套，結果就是日本的官僚近親繁殖嚴重，比如這次加藤厚勞相，東大經濟學出身，但是他是入贅到自民黨大佬加藤六月的名下的，而被神戶大學傳染病學教授岩田先生在twitter錘死的厚勞省橋本岳副大臣，則是第82，83代内閣総理大臣橋本龍太郎的次子
個人認為，這次疫情結束，取決於中國目前做的那幾個臨床藥物試驗什麼時候能完成，
目前在做的我認可會有效的臨床藥物試驗包括，磷酸氯喹，磷酸羥氯喹，remdesivir，抑制IL-6和TNF-alpha的單抗（用於緩解ARDS與細胞素風暴）
另一方面，因為remdesivir在武漢市金銀潭醫院的三期臨床招募入組速度緩慢，我個人現在比較期盼日本與韓國能盡快展開關於remdesivir的三期臨床測試，中國這邊已經廢了，就因為那位無法直呼其名的人對中國衛生健康委員會的要求，導致入組緩慢，原因是30天內臨床試驗的感染者不能接受其他藥物治療，而作為集中爆發地的武漢市卻強行要求接受成本不明的中藥飲湯治療
武漢市集中收治的方倉醫院根據目前武漢當地透露出的圖片，用的是廣譜抗生素+Oseltamivir+類似雙黃連的中藥，我感覺這是悶在裡面煉蠱
個人明確反對 盧洪洲(上海市公共衛生臨床中心) 昨天的發言，因為arbidol無效是可以推導出來的，但是kaletra不一樣，kaletra的效果和病症發展有關，感染時間越長，kaletra通過抑制RDRP的活性來控制體內病毒量的效果就越差，他給的小規模樣本驗證中無法體現這一點，也沒有給予kaletra的用藥劑量
中國政府衛生健康部門關於磷酸氯喹的治療用量表述目前存在危險，一天2次每次500mg的用量毒性實在是太大，這種劑量用在兒童身上可能會引起致死，關於磷酸氯喹的使用劑量控制問題，建議衛生福利部參看FDA的指引
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/083082s050lbl.pdf

強調一次，一天總量1000mg的磷酸氯喹容易引起急性中毒，如果是硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine)，一天的安全劑量經過臨床驗證可以到1200mg，這個沒問題，但是無論氯喹還是羥氯喹，因為藥物代謝速度緩慢，積累效應還是會有視網膜毒性，不過我個人認為，用於治療新型冠狀病毒感染來說，使用羥氯喹，每天800mg分兩次服用的情況下，兩週的治療時間，積累效應不會那麼明顯，屬於性價比很高的選擇（低成本+高效）
我的想法：討論某種藥物毒性的前提是是否能緩解，首先要考慮使用以後是否能讓病人有效緩解，我之所以認為羥氯喹是一種比較好的選擇之一，原因有這些

在cell research的研究中，chloroquine的selectivity index僅次於remdesivir，雖然是在體外，但是相比ribavirin和favipiravir而言，是一種更好的選擇

chloroquine作為一種1940年代就出現的藥品，對於它的副作用研究足夠多，權衡利弊比較容易

在目前remdesivir產能爬坡，臨床接盲之前，chloroquine作為治療選擇，對輕症和中度症狀患者，是比較優秀的選擇，

Chloroquine本身也有抑制免疫的作用，一定意義上可以防止的ARDS發生的概率

最後，個人查閱相關資料以後，我個人認為最重要的一些特點是，氯喹半衰期長，容易在多種器官富集，特別是肺部，濃度比血液中高很多，以800mg羥氯喹作為例子，服用後，血液中的游離血藥濃度是3uM～12uM之間，羥氯喹的血漿細胞結合度是40%~50%，氯喹在肺部聚集的特點有利於保護肺與腎臟極大減少病毒攻擊的影響和抑制病毒在肺部的增多

在2019-nCoV的發病過程中，異常的免疫激活及誘發的炎性反應是導致“大白肺”和呼吸衰竭的重要原因，氯喹在SLE治療中，已被證明能夠降低血液中的IL-6、IL-18、TNF alpha的濃度，這些都是細胞素風暴的重要成分，特別是已經確認的病毒編碼的E通道蛋白，已明確可以引起IL-6與TNF-alpha的表達水平提高，這兩個細胞素是引起急性肺損傷的原因，而羥氯喹毒副作用比氯喹小

最後，根據曾經對SARS與MERS的治療與研究，我感覺kaletra，remdesivir，hydroxychloroquine與IFN-beta-1b是抗病毒的首選，可以等中國的臨床試驗結果，在台灣爆發更大規模的社區感染前，藥物試驗結果會出來，最快4月之前，最慢5月前就能出結果，目前的台灣防疫工作拖到藥物試驗結果出來就勝利了
最後，希望remdesivir成為新世代的Tamiflu ( Oseltamivir )
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幾個我覺得受到關注的問題：
台灣第一例康復後的肺纖維化是怎麼回事？
關於肺纖維化過程，可以參看這個
https://kb.commonhealth.com.tw/library/74.html
摘錄重要部分：肺臟中的肺泡壁，上面有許多的細小的血管，負責用來進行氣體交換，將二氧化碳排出並吸收空氧中氧氣，健康的肺泡和肺泡壁就像新海綿般，細緻柔軟且充滿彈性，一旦受到傷害後，肺臟中的纖維母細胞就會活化，修補受傷的部位，這時候原本柔軟的肺泡壁就會變厚和變硬，阻礙吸收氧氣和排出二氧化碳，患者的肺活量會減少，並影響肺部功能。

第一例的患者的過程，我認為的推論：
首先，最開始出現發熱的時候，實際上開始了炎症反應，而那個時候武漢市政府因為瞞報事件而混亂不堪，她撐到回台的時候，病情按照她的發熱時間，最少持續了9天的時間，根據可查的新聞報導，1月11日她開始有相關症狀，1月20日回台，我上面發的那些治療方案已經是1月26號以後的事情了，輕症階段，她完全靠自己免疫系統硬抗，和前天報導通過排查病毒抗體的浙江台勞不一樣的是，那位浙江省回台的台勞，他的免疫系統在輕症階段就消滅了體內的病毒，所以排查的時候檢查的是是否體內有抗體存在，後天免疫系統產生的抗體不會因為體內病毒的消失，就一起同時消
失，一般存在時間6個月～4年之間

她回台第一時間確診以後，因為那個時間，我查詢當時的衛生福利的治療指引，還沒有現在正在使用的氯喹，而當時通過服用kaletra治愈的那位王廣發當時是輕症階段，就立刻大量服用，在輕症階段抑制了病毒的進一步擴增，所以才沒進行到台灣第一例的這個階段

第一例的女台勞當時開始治療的時候應該已經開始了嚴重肺炎階段，在這個階段，病毒大量擴增，病毒E蛋白引起IL-6與TNF-alpha的濃度上升，吸引單核球，巨噬細胞，中性粒細胞大量在肺部聚集消滅病毒，我覺得可能發生了ARDS，因為在細胞素風暴開始後，免疫系統失控，免疫細胞聚集的越來越多，消滅病毒的同時，開始攻擊正常的肺泡細胞，即使最後病毒被消滅，纖維母細胞活化修復肺部，但是這種修復不能產生原來相同功能的肺泡細胞，會造成修復部位失去彈性，結果就是肺活量下降，肺部造成現在無法修復的永久性損害（不要拿幹細胞，IPS來說，那東西什麼時候꼊鄐W臨床我們再討論）
這個事情我個人的想法是，對於本身就有疾病的感染者和高齡者，盡量考慮使用抗病毒藥物來壓制病毒量，依靠免疫系統來自愈有時候是賭博行為

關於陰謀論
有媒體報導，美國阿肯色州聯邦參議院議員Tom Cotton在twitter上認為病毒是武漢市病毒研究所（P4級別）製造的，在the Lancet上，27位美國科學家聯名發表了一篇correspondence，反對陰謀論，原文地址
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)30418-9/fulltext
我個人不認為這是人造病毒，不管是美國還是中國，製造一種正義單鏈RNA病毒作為生化武器過於腦殘和智障，有常識的人應該知道，RNA與DNA不一樣，RNA單鏈變異不可控，用這種病毒做生化武器，是智商掉線的行為
再者，無論是印度那篇預發表在BioRxiv的文章，還是俄國衛生部的人造病毒論，提出的證據都不足，無法證明病毒人造論，陰謀論這種東西，看著玩玩就好，毫無營養價值
科學的問題，需要用科學的手段證明，證據不足，不能搞有罪推定
白人不易感染？
這最開始是同濟大學醫學院附屬上海東方醫院Yu Zhao等撰寫的發表在預印網站BioRxiv的論文《Single-cell RNA expression profiling of ACE2, the putative receptor of Wuhan 2019-nCov》，說亞裔易感，搞出了一堆陰謀論，但是這篇文章的樣本：5個African Americans，2個white people，1個Asian
這樣本就已經有問題了，研究過程和結論可以不看了
2月17日，University of South Carolina的助理教授Guoshuai Cai在medrxiv上預發表了一篇文章反駁了這個觀點，原文是
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.02.05.20020107v2
請自己參看，我就懶得翻譯了
不過這篇文章談到了一個嚴重的問題，就是
=====吸煙者的ACEII蛋白在肺部組織的表達明顯高於不吸煙的人=====
除了這個，我看的其他文章，除了這個問題，還存在
男性死亡率比女性高了1%，這明顯不是統計學誤差可以解釋的，現在我有兩個猜想
因為男性吸煙者數量比女性吸煙者高很多導致的
因為ACEII蛋白會在男性的生殖系統表達，病毒能感染的場所多一個地方
具體結論還需要後續研究，另外，相比2003年的SARS，使用冷凍電鏡對SARS-Cov-2的spike蛋白研究，發現2019-nCov與ACEiI的親和力比2003年的SARS的高出10～20倍，這是這次病毒超高傳染性的可能原因之一
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最後：
我不是搞biology或者medical的，這些是我看完總和和思考的內容
我認為4類人需要注意：男性，或者 50歲以上，或者 有吸煙史，或者 本身有其他疾病的特別是高血壓的，需要注意防護，包括但不限於護目鏡/口罩/衣物消毒/洗手/熟食/熱水，特別提出以下，高血壓治療藥物會提高ACEII的表達，增加被感染的風險，在remdesivir試驗結束前，請必須做好自身防護
買不到配菜，方便麵快吃吐了，油炸食品，胖了好多。。。。。
以上

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Sent from JPTT on my Xiaomi Redmi K20 Pro.

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