基因與老化系列專文-1生理時鐘的基因齒輪 - 生技

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長生不老，是多少人的夢想？
秦始皇派徐福率領童男童女各五百，出海尋找蓬萊、瀛洲諸仙山上的仙人；西方的亞歷山
大大帝，也曾為了長生而前往探索傳說中的「青春之泉」。但數千年過去，似乎沒有人成
功。直到現代，研究人員近幾年已悄悄在加速揭開老化的神秘面紗。而瞭解愈多，愈會發
現老化是由極其龐大且複雜的生理網路交互作用所引導，但積沙成塔的知識累積總是會得
到突破，其中 2009 年諾貝爾生理醫學獎關於端粒 (Telomere) 和端粒酶 (Telomerase)
的研究成果，更是振奮人心的一大躍進！加上近期分析基因數據陸續發現關於老化的寶貴
線索，配合新一代基因改造以及幹細胞培育技術，人們對於追求長生不老愈來愈有希望，
更促使大批研究人員投入探尋現代蓬萊仙山的行列…

老化為何？又該怎麼評估？

想永保年輕，當然得先知道老化為何物，但這也是生物學上不解的謎團之一。在現代，一
些食物鏈頂端的生物，像是人類或其寵物如狗、貓等，在移除飢餓與獵食者威脅後，雖然
生活安逸、減少耗損導致壽命大增，卻出現各種老化現象與相關的疾病。這種科學家稱為
「受保護的老化」，乃眾人積極尋找方法避免或逆轉的目標。透過最常見的線蟲 (C.
elegans) 實驗，科學家直接觀察到諸如移動速度減慢、對外界壓力抵抗性變弱等許多老
化現象，也在微觀層面觀察到細胞間訊息傳遞系統改變和 DNA 受損而影響遺傳物質構造
等問題。為了評估老化程度如何隨時間演變，美國 Scripps 研究所的研究團隊在 2015
年 12 月提出基因「轉錄漂移（transcriptional drift）」之概念，意即基因在形成蛋
白質的過程中可能因為調控機制失靈而導致該有的產品短缺，不該有的蛋白質卻大量製造
。當不該有的產物對該有之產物的比例愈高，就代表老化情形愈嚴重。這可提供一項客觀
的老化評估指標，用以比較不同個體之間的老化程度和進展速度。

基因與生理時鐘

近來研究也發現生物的日夜週期、冬眠、以及冬季憂鬱症等生理時鐘相關行為受基因影響
甚鉅。年長者晚上睡不著、白天打瞌睡的現象，也和基因表現失調脫不了關係！以果蠅日
夜週期為例，簡單來說有兩組主要基因負責控制，在這裡以 A 與 B 為代號。當 A 基因
正常表現，會提醒 B 基因工作；而從 B 基因產生的蛋白質就會累積而抑制 A 基因的作
用。這時 B 基因在沒有老闆的督促下也會開始休息，不再製造蛋白質；然後隨著體內清
道夫逐漸將堆積的蛋白質清除，A 基因又能再度活化並催促 B 基因工作，如此周而復始
形成最簡單的一種週期循環調控機制，使果蠅日夜表現出不同的行為。當然在人類還會有
更多基因參與更精細的調控過程，表現出不只是日夜週期的差異。

改善晝夜失調也同時重返年輕？

近幾年找到與生理時鐘相關的基因包括 per、clk、cyc、tim、frq 以及 dbt 等，彼此之
間維持動態平衡，使各種週期行為能在適當的時間表現出來。但隨著老化，科學家發現基
因也會逐漸運作失常，不但局部區域之間無法配合，各個器官與大腦中樞更失去協調性，
也就是發生上述「轉錄漂移」的現象。於是年紀一大常常對日夜不敏感、時差也不容易調
整。在了解可能的機轉後，各界盼望藉此發展出有效治療時差、日夜週期失調以及季節性
憂鬱等問題的特效藥。而且若能促使基因回到原先合作良好的狀況，說不定真能實現人類
長久以來保持年輕、不老的野心！就讓我們一起拭目以待！

下篇預告：
找出和生理時鐘有關的基因後，科學家更進一步在線蟲實驗中，發現用於治療憂鬱症名為
米塞林 （mianserin） 的藥物，能夠使壽命 2-3 週左右的線蟲整體多活上 7-8 天！難
道這就是長生不老的靈藥？ 敬請期待基因與老化系列專文(二)延年益壽的靈丹?

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參考文獻
1. 若對 Scripps 老化研究所的成果有興趣，可參閱：
Rangaraju S et al. Elife 2015; 4:e08833. doi: 10.7554/eLife.08833.


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