電腦模擬蛋白質製藥的需求? - 生技

※ 引述《piimaila (肥仔)》之銘言：
: -------------------上次的討論, 我去問了一下的答案---------------------------
: 1.制病點是廠商得找的, 換言之, 到時候可能得指定說結合哪裡,
: 當然, 要他們找也行, 需額外費用, 說白點是外包...有實驗室會做.

致病點？很抱歉，在這個領域裡面，從來沒聽過這樣的形容
你要找得是訊號傳遞異常？
還是蛋白表現異常？
或是DNA/RNA層面的問題？
目前很多疾病的原因都不知道
更遑論致病點

: 2.此方式主要優勢在於, 可以找複方, 傳統HT似乎無法達到相同功能.
: 當然, 他並非說傳統ht作不到, 只是她們作不到,
: 事實上單方也是主打, 因為許多病症並非目前無藥可治, 只是需要複方.
: 當然, 複方選定是廠商選定.
: 舉例說明一下
: 假設
: 蛋白質 A, 可能可以結合點為 a[0]~a[10000],有制病點 a[1], a[2], a[3]
結合點有那麼多？致病點又是啥？
沒聽說過有人這樣說，是新創名詞還是？

: 化合物 b[0], b[1], b[2], b[3]..b[10000]
: 一般的ht 是可能可以看出
: A, b[0]
: A, b[1]
: .....
: A, b[n]
: 可以結合,
: 問題是, 妳得塞a[0], a[1], a[2], a[3]. 才有效果.
: 而如何找出可以塞滿 a[0], a[1], a[2], a[3]的化合物呢? 能量又是多少.
: 此時就必須使用電腦篩選.
: 我們可能得到結果是
: 藥物 b[1],b[2], b[3] 可以結合 a[1], a[2], a[3].
: 故, 此複方藥物, 可以找出單方無法治癒的病症, 或是對傳統病症
: 可以達到藥物減量, 或是增強藥效的功能.
你所謂的復方
是combination drug? 還是像科學中藥那樣的東西？
這也是不一樣的東西

你所舉的例子，就是一個典型的電腦計算的人所謂的設計
你得先瞭解，什麼叫做active site，什麼叫做allosteric site
然後你會知道你的假設前提是錯得

我們先「假設」你說得a[x]是同一個active site好了
這樣的計算也發展多年，通常叫做Fragment-based drug design
之所以叫Fragment-based，是因為通常要放進去a[x]的分子都不能太大
一般active site通常都不會太大，所以很難做多個分子（當然像hERG之類的例外）
之後也還需要利用類似de novo desing將分子設計完整

「假設」你說得a[x]是同一蛋白，但是不同的active site或是allosteric site
當你計算告訴你「得塞a[0], a[1], a[2], a[3]. 才有效果」
首先，你怎麼知道當蛋白先塞了一個a[x]之後（假設你的目標是protein）
整體構型會不會變？
變了之後，其他的a[x]是否還能繼續塞分子進去？
這部份牽扯到整個蛋白構型及能量的改變
用super-computer也難作到能量的global minimum
若在加上體溫、溶劑、其他離子與ligand的影響，那就更難了...
這部份，目前就算以molecular dynamics計算，需要大量大量的時間
還不一定可以有多高的準確度

回到現實生活
目前以藥物發展來說
很少人發展兩個NCE的臨床實驗
因為風險是兩倍，花費是兩倍
在FDA的要求，你得兩個分開做毒理。
這樣綁在一起，萬一一個失敗了，另一個NCE是否就也要下車？

目前會用所謂雞尾酒療法的
多是拿已經以單一NCE獲准上市的藥物來搭配
舉個例子，
這陣子關於HCV的突破性發展，就是兩個藥物的combination
http://ppt.cc/M16h

至於科學中藥類的復方
那就更難囉...
這方面往健康食品/保健食品方向去，也許機會更大

: 3.關於配體, 受體 目前皆取自受認證的資料庫, 除非有數量上的問題,
: 結構, 引力, 都可算精準.
: 4.binding 環境部分, 我是有聽沒有懂, 不過大概說法是人體內溫度和環境,
: 取得的配體受體模型, 所以基本上結合本來就是依人體內環境考慮
: --------------------------------------------------------------
: : 稍微整理一下目前討論結果
: : 如果想要廠商接受
: : 電腦實現高通量篩選要可行必須有
: : 1. 配體(化合物, 藥物)夠多, 也就是目標應該定在 縮小傳統HT的範圍.
: : 2. 由於目標是1 所以速度必須遠高於廠商能夠取得的HT機器之速度.
: : 3. 由於是縮小傳統HT的範圍故價格要低於縮小HT範圍所得到的價格效益
: : 但是, 如果另一方向想,
: : 如果 能找到一個各方人才的團隊(主要是生技, 資訊人員)
: : 開發出目前市面上疑難雜症的藥物, 該症目前可能宣稱為不治之症或慢性病
: : 當然, 不可能是治癒, 但是理論上可以控制.
: : 舉例說明: 紅斑性狼瘡, 第二型糖尿病, 痰湿型肥胖症
: : 該藥物群"僅"通過電腦篩選. 這樣, 這些資料是否有市場呢?
這就是我前面文章提到的
你是在賣「可能有效」的「化學結構」，不管是什麼方法來的
（這個有效還沒說是in vitro有效，還是in vivo也有效）
問題還是在於，你怎麼說服人家買？
相較於後面發展所需要的花費，買你結構這部份的錢是小巫見大巫
你現在只有結構

以後合成失敗了，誰負責？ 到這階段，我想花費百萬是合理的
合出來了，assay沒效，誰負責？這階段應該也還不需要到千萬
毒理失敗了，誰負責？這部份就比較大了，千萬跑不掉

所以你要不要在想想，
你要賣的到底是什麼？

我的想法是，
如果我手上有個我自認為一定可以安全又有效的結構
我還需要賣嗎？
我會去求爺爺拜奶奶找金主
自己開個公司往前推到IND或是Phase I
（如果真的很順利，我想1-2億應該就可以作到這）
然後到處宣傳好結果
看看有沒有大藥廠要買我已經臨床實驗驗證過得candidate durg
然後就可以提早退休養老去了

最後，提供一個台灣技轉的概略授權金額跟成功率給你參考
當然跟疾病有很大關係，不是絕對
在late discovery 階段的Lead，在百萬區間就偷笑了 （這階段成功率約0.01％）
在Pre clinical階段的candidate的金額有機會到千萬（這階段成功率約1％）
通過Phase I實驗，且結果良好，應該可以上億 (這階段成功率約5％)







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